關(guān)鍵詞：肺泡上皮細(xì)胞，Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，嗜餓性板層小體，肺泡表面活性物質(zhì)，肺靶向siRNA遞送，肺類器官，alveolar epithelial cell（AEC），type Ⅰ alveolar epithelial cell（ATⅠ），type Ⅱ alveolar epithelial cell（ATⅡ），osmilphilic multilamellar body，pulmonary surfactant（PS），Lung-targeted siRNA delivery，Lung Organoids

肺泡上皮細(xì)胞（alveolar epithelial cell，AEC）是構(gòu)成肺泡表面的主要細(xì)胞類型，分為Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞（type Ⅰ alveolar epithelial cell，ATⅠ）和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞（type Ⅱ alveolar epithelial cell，ATⅡ）兩類，共同維持肺臟正常的生理功能。同時(shí)，肺泡上皮細(xì)胞與多種肺部疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，是肺部疾病機(jī)制和藥物開發(fā)和篩選等研究中重要的體外模型。目前治療肺部疾病的藥物無法從基因?qū)用婕醇膊〉谋举|(zhì)發(fā)揮療效，還易產(chǎn)生脫靶效應(yīng)或不良副作用等問題。而siRNA療法的問世為疾病治療和藥物開發(fā)領(lǐng)域帶來了新的希望。目前，siRNA療法在治療肝臟疾病方面已取得成功，這主要得益于GalNAc介導(dǎo)的肝靶向siRNA遞送系統(tǒng)的成功應(yīng)用，而對(duì)于肝外組織，比如肺臟siRNA遞送，目前雖取得了一定的進(jìn)展，但仍面臨遞送困難等難題。因此，藥物遞送系統(tǒng)是決定肺靶向siRNA藥物治療疾病是否有效的關(guān)鍵因素之一，而肺泡上皮細(xì)胞是肺靶向siRNA遞送研究的重要工具。文簡(jiǎn)要介紹肺泡上皮細(xì)胞的特點(diǎn)及功能，以供參考。

01    肺泡上皮細(xì)胞簡(jiǎn)介

肺泡上皮細(xì)胞（alveolar epithelial cell，AEC）是肺上皮細(xì)胞中最-豐富的細(xì)胞，其有兩種類型：Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞（type Ⅰ alveolar epithelial cell，ATⅠ）和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞（type Ⅱ alveolar epithelial cell，ATⅡ）。ATⅠ細(xì)胞占肺泡表面積的95%，占肺泡上皮細(xì)胞的40%，占周圍肺細(xì)胞的8%；ATⅡ呈占肺泡表面積的5%，占肺泡上皮細(xì)胞的60%，占周圍肺細(xì)胞的15%；

肺泡模式圖（來源：網(wǎng)絡(luò)）

（1）Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞（ATⅠ）：ATⅠ細(xì)胞扁平，為鱗狀上皮細(xì)胞，覆蓋肺泡的大部分表面，細(xì)胞含核部分較厚并向肺泡腔內(nèi)突出，無核部分胞質(zhì)菲薄，厚約0.2μm。電鏡下，ATⅠ細(xì)胞細(xì)胞器少，胞質(zhì)內(nèi)有較多的吞飲小泡，小泡內(nèi)含有表面活性物質(zhì)和微小的塵粒，細(xì)胞可將這些物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到肺泡外的間質(zhì)內(nèi)，以便清除。ATⅠ細(xì)胞之間的連接為絕對(duì)不可滲型，因而既限制肺泡間質(zhì)中的液體和蛋白樣物質(zhì)滲入肺泡腔，同時(shí)也防止肺泡腔內(nèi)的流體和其他物質(zhì)進(jìn)入間質(zhì)內(nèi)。ATⅠ細(xì)胞參與構(gòu)成氣血屏障、行使氣體交換功能，并為肺泡提供結(jié)構(gòu)支撐。此外，ATⅠ細(xì)胞分化程度高，無增殖能力，損傷后由II型肺泡上皮細(xì)胞增殖分化補(bǔ)充。

（2）Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞（ATⅡ）：ATⅡ細(xì)胞位于ATⅠ細(xì)胞之間，呈立方形或圓形，頂端突入肺泡腔。細(xì)胞核圓形，胞質(zhì)著色淺、呈泡沫狀。電鏡下，ATⅡ細(xì)胞游離而有少量微絨毛，胞質(zhì)內(nèi)富含線粒體和溶酶體，有較發(fā)達(dá)的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體。核上方有較多的分泌顆粒，電子密度高、大小不等，直徑約0.1～1.0μm顆粒內(nèi)含有平行排列的板層狀結(jié)構(gòu)，稱為嗜餓性板層小體（osmilphilic multilamellar body)。ATⅡ細(xì)胞具有多種重要功能：①分泌肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）。嗜鋨板層小體內(nèi)含以磷酯酞膽堿為主要成分的表面活性物質(zhì)，以胞吐的方式分泌到肺泡上皮表面，鋪展為薄層液體膜，可降低肺泡的表面張力，防止肺泡萎陷，穩(wěn)定肺泡直徑。②再生和修復(fù)受損肺組織。ATⅡ細(xì)胞具有干細(xì)胞特性，不僅可以自我更新，還可在肺組織受到損傷或炎癥時(shí)分化為ATⅠ細(xì)胞，以恢復(fù)受損的肺泡結(jié)構(gòu)和功能。③參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)。ATⅡ細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，比如單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2α（MIP-2α）等，在肺內(nèi)免疫防御和炎癥反應(yīng)中起重要作用。肺表面活性蛋白C(surfactant protein C,SP-C)基因是目前被發(fā)現(xiàn)的唯-一僅在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中表達(dá)的肺表面活性蛋白基因，也是鑒定ATⅡ細(xì)胞最-常用的標(biāo)記物。

02    肺泡上皮細(xì)胞與肺部疾病關(guān)聯(lián)

Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞協(xié)同作用，共同參與氣體交換、肺泡結(jié)構(gòu)維持、表面活性物質(zhì)分泌及免疫等核心功能。當(dāng)肺泡上皮細(xì)胞（AEC）受到損傷或功能障礙時(shí)，會(huì)導(dǎo)致多種肺部疾病的發(fā)生。

急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）

肺泡上皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致通透性增加，液體滲入肺泡腔，引發(fā)肺水腫和氧合障礙。此外，早產(chǎn)兒ATⅡ細(xì)胞發(fā)育不全，表面活性物質(zhì)合成和分泌障礙，致使肺泡表面張力增大，嬰兒出生后肺泡不能擴(kuò)張，出現(xiàn)新生兒呼吸窘迫綜合征。

肺纖維化（Pulmonary Fibrosis，PF）

AEC可以被病原微生物、粉塵、藥物、化學(xué)制劑、氧自由基等多種因素?fù)p傷,被認(rèn)為是PF時(shí)肺損傷發(fā)生的主要場(chǎng)所。損傷的AEC能表達(dá)一系列參與成纖維細(xì)胞移行、增殖、轉(zhuǎn)分化和細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)的分子，如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、趨化因子、Th2細(xì)胞因子和致纖維化因子等。MMP(主要是MMP-2和MMP-9)可降解肺泡壁細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜中幾乎所有的蛋白成分,導(dǎo)致AEC損傷后的修復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，成纖維細(xì)胞、炎癥細(xì)胞由此侵人肺間質(zhì)并增殖,引起PF。一種常見的肺纖維化疾病是特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），是以ATⅡ細(xì)胞損傷和過度纖維增生為特征的不可逆進(jìn)展性肺病，生存率大約為 3~4年。

肺泡細(xì)胞癌

這是一種特殊類型的肺腺癌，傳統(tǒng)認(rèn)為源于Ⅱ型細(xì)胞，但ATⅠ標(biāo)志物?PDPN（平足蛋白）?在部分肺腺癌中高表達(dá)，提示ATⅠ可能參與惡性轉(zhuǎn)化。

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）

?

COPD是一種以氣流限制為特征的疾病狀態(tài)，且不能完-全逆轉(zhuǎn)。蛋白酶-抗蛋白酶失衡，破壞肺泡空間及肺實(shí)質(zhì)擴(kuò)張，即肺氣腫，是COPD的主要組成部分；而肺泡上皮細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)的丟失是肺氣腫和COPD的潛在致病機(jī)制。

肺部疾病是導(dǎo)致全球公共衛(wèi)生問題的原因之一。目前醫(yī)藥市場(chǎng)針對(duì)常見肺部疾病（如特發(fā)性肺纖維化（IPF）、COPD等）的臨床治療策略主要局限于生物制劑、抗生素和小分子化藥。這些藥物多以控制疾病進(jìn)展和改善患者疾病發(fā)作頻率為主，無法從基因?qū)用婵刂瓢l(fā)病。同時(shí)由于生物制劑和小分子藥物通常存在脫靶效應(yīng)或不良副作用，患者肺部疾病治療效果不佳。因此，迫切需要新的治療方法來應(yīng)對(duì)肺部疾病。隨著生物醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，siRNA等小核酸藥物憑借其特異性強(qiáng)和靶基因沉默效率高等優(yōu)勢(shì)，在“不可靶向"、“不可成藥"的疾病治療藥物開發(fā)領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的市場(chǎng)潛力。siRNA療法在肝臟疾病治療領(lǐng)域的成功應(yīng)用使得進(jìn)一步探索肺部siRNA藥物治療成為可能?；趕iRNA的肺靶向遞送至關(guān)重要，需要結(jié)合了肺部和siRNA特性綜合設(shè)計(jì)遞送策略，而肺泡上皮細(xì)胞是肺靶向siRNA遞送研究的重要工具。此外，肺泡上皮細(xì)胞還可用于構(gòu)建肺類器官（Lung Organoids）來模擬肺泡上皮功能，為肺部疾病機(jī)制和藥物篩選研究提供新的策略。

03    IPHASE相關(guān)產(chǎn)品

綜上所述，肺泡上皮細(xì)胞（alveolar epithelial cell，AEC）在維持肺部正常的生理功能方面具有不可替代的作用。同時(shí)，肺泡上皮細(xì)胞與多種肺部疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，其有可能作為肺部疾病有效的治療靶點(diǎn)。因此，研究肺泡上皮細(xì)胞對(duì)于理解肺部生理功能、疾病機(jī)制及開發(fā)新型治療策略（比如肺靶向siRNA藥物）等方面具有重大意義。鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者，憑借先進(jìn)的設(shè)備、專業(yè)的技術(shù)人員和多年研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，成功研發(fā)出人、猴、犬、大鼠及小鼠等多種屬的肺泡上皮細(xì)胞，助力客戶進(jìn)行肺部藥物開發(fā)等研究。